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主任医师，教授，硕士研究生导师。现任医院先心病中心主任...

　　从年Cohnheim首先描述源于静脉系统的栓子可通过心房卵圆孔右向左分流进入体循环形成反常栓塞的现象以来，临床已发现脑血栓、气体栓塞或脂肪栓塞和潜水时发生的神经减压病都可能与反常栓塞有关。反常栓塞的临床表现多样，以不明原因脑卒中、偏头痛为主，也可能出现短暂性脑缺血（transientischemicattack，TIA），斜卧呼吸-直立型低氧血症，不明原因的头晕和晕厥，甚至非粥样硬化性心肌梗死。介入封堵卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）能缓解上述临床症状及减少脑卒中再发。本研究通过两个中心的临床随访观察，探讨介入治疗PFO的安全性、有效性，同时通过经颅超声多普勒（cTCD）声学造影和经胸超声心动图（cTTE）右心声学造影检查，对介入治疗成功患者进行随访，观察治疗效果、残余分流等情况。

1对象与方法

1.1研究对象

　　纳入年10月至年1月医院和医院收治的PFO合并反常栓塞患者65例，男30例，女35例，年龄17~68（34.6±7.8）岁。包括偏头痛45例，脑梗死12例（通过CT确诊），TIA4例，不明原因晕厥2例，不明原因心肌梗死2例；房间隔膨胀瘤8例。所有患者入院后做24小时动态心电图、双侧颈动脉和股动静脉超声、头颅CT平扫。偏头痛患者均行头痛影响测定-6（HIT-6）评分。在入院后所有患者行抗磷脂抗体、D-二聚体及凝血系统检查。首先行cTCD及声学造影检查，阳性患者再行cTTE及右心声学造影检查，必要时加做食道超声心动图检查。

1.2cTCD声学造影及分级标准

　　采用深圳市德力凯电子有限公司EMS-9E型经颅超声多普勒检测仪，探头频率为2MHz，监测单侧大脑中动脉，监测深度为48～52mm。静脉注射激活盐水10s内观察大脑中动脉微气泡信号数量。若静息状态未检测到微气泡信号，则在Valsalva动作后再次静脉注射激活盐水监测。分级标准：0级，没有微栓子信号，无右向左分流（RLS）；Ⅰ级，1～20个微泡信号（单侧为1～10个），为少量RLS；Ⅱ级，≥20个微泡信号（单侧为≥10个）、非帘状，为中量RLS；Ⅲ级，栓子信号呈帘状或淋浴型，为大量RLS。

1.3cTTE声学造影及分级标准

　　采用飞利浦IE33超声多普勒检查仪，取标准心尖四腔心切面。静注激活盐水后，右心系统充满微气泡信号后3个心动周期内观察到左心系统出现微气泡信号定义为阳性。分级标准：0级，左心房内没有微泡，无RLS；Ⅰ级，左心房内1～10个微泡/帧，为少量RLS；Ⅱ级，左心房内11～30个微泡/帧，为中量RLS；Ⅲ级，左心房内可见＞30个微泡/帧，或左心房几乎充满微泡，心腔浑浊，为大量RLS。

1.4PFO介入封堵适应证

1.4.1适应证 　　（1）不明原因脑卒中或TIA合并PFO，有中～大量RLS，或使用抗凝治疗仍有复发，或有明确深静脉血栓形成；（2）顽固性或慢性偏头痛合并PFO，有中～大量RLS；（3）PFO合并静脉血栓或下肢静脉曲张/瓣膜功能不全，有中～大量RLS；（4）高危PFO，PFO合并房间隔膨胀瘤、大的PFO、PFO合并静息RLS；(5)年龄18~60岁（合并明确不明原因脑卒中年龄可适当放宽）。

1.4.2相对适应证 　　(1)PFO伴偏头痛，有中量RLS；(2)PFO伴静脉血栓形成高危因素(长期坐位或卧床等)，有中量RLS；（3）PFO伴颅外动脉栓塞；（4）合并PFO的特殊职业(如潜水员等)；（5）临床难以解释的缺氧合并PFO者。

1.4.3禁忌证 　　（1）可以找到任何原因的脑栓塞；(2)对抗血小板或抗凝治疗禁忌；（3）下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成；（4）妊娠；（5）合并肺动脉高压或PFO作为特殊通道者；（6）急性脑卒中2周以内。

1.5治疗方法

　　PFO介入封堵操作基本和房间隔缺损封堵相似。选用北京华医圣杰科技有限公司生产的输送长鞘及PFO封堵器。穿刺股静脉，送右心导管经PFO到左心房及左上肺静脉，更换加硬导丝建立轨道，沿加硬导丝轨道送入输送长鞘到左心房，经长鞘送PFO封堵器完成封堵。封堵后通过cTTE判断封堵器位置，若对瓣膜及大血管无影响，则释放封堵器。PFO封堵器的选择：大部分选用18/25mm或者25/25mm封堵器，如合并膨胀瘤、长管型PFO则选用30/30mm封堵器。术后口服氯吡格雷75mg/d3个月，阿司匹林3~5mg/（kg?d）6个月。

1.6随访

　　分别于术后3d，1、3、6个月行cTCD声学造影和cTTE右心声学造影检查，对偏头痛患者在术前及术后1、3、6个月行头痛HIT-6评分。

1.7统计学分析

　　应用SPSS13.0软件进行统计学分析。所有数据以均数±标准差表示，各分组组间差异采用方差分析。以P0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1介入封堵的一般结果

　　共成功封堵60例，5例未成功，成功率91.7％（18/25mm封堵器29例，25/25mm封堵器20例，25/30mm封堵器5例，30/30mm封堵器6例，封堵器及配套输送系统均为北京华医圣杰生产）。5例未成功病例均为不明原因偏头痛患者，导丝不能通过卵圆孔，且均为cTCD和cTTE声学造影Ⅰ级患者。术中普通导丝直接通过有26例，使用单弯导管引导通过26例，使用Swartz鞘支撑通过8例（其中6例为cTCD和cTTE声学造影Ⅰ级）。所有病例均未使用房间隔穿刺方法。

2.2手术并发症

　　术中诱发急性心房颤动1例，急性血栓1例，冠状动脉气体栓塞1例，心包积液1例（封堵后观察自行吸收）。经积极处理，上述并发症均治愈，特别是1例封堵器急性血栓，经积极抗凝治疗，术后4h消失。

2.3随访结果（表1）

　　60例成功封堵患者中，5例只随访到术后3个月（均为偏头痛患者），其余55例成功随访到6个月。术后6个月cTCD声学造影仍有右向左残余分流的患者8例，cTTE右心声学造影仍有残余分流的患者10例。40例偏头痛患者39例封堵术后3个月偏头痛症状明显改善，所有患者未出现新发脑梗死，亦未再发TIA、晕厥和心肌梗死。复查头颅电子CT无新发梗死病灶。

　　偏头痛患者HIT-6评分结果：40例偏头痛患者治疗前HIT-6评分（71.2±3.1）分，39例患者在术后1个月偏头痛症状明显改善。HIT-6评分：40例术后1个月（52.3±5.8）分，与术前比较有统计学意义（P0.）；40例术后3个月（41.8±6.9）分，与术后1个月比较，差异有统计学意义（P0.01）；35例术后6个月（41.1±3.2）分。1例无改善，术前HIT-6评分64分，术后1个月62分，3个月71分，术后6个月68分，cTTE仍有Ⅰ级分流，但cTCD无分流。

3讨论

　　PFO是指出生后原发隔与继发隔未能正常自然粘连融合，在两者间残存的裂隙样异常交通，在功能上与瓣膜相类似。当右心房压高于左心房压时（如咳嗽、大笑、Valsalva动作等），左侧薄弱的原发隔被推开，即出现右向左分流。所以PFO是造成各种反常栓塞的必要条件，本研究从不同角度阐述PFO相关性栓塞事件的介入治疗效果及安全性。

　　首先应提高临床医生对PFO的重新认识。PFO合并反常栓塞临床表现各异，最新的中国PFO专家建议里就列举了很多可能有关的临床症状，最常见的为年轻人不明原因脑卒中和顽固性或慢性偏头痛，还有TIA、斜卧呼吸-直立型低氧血症等。我们发现除了上述临床表现以外，年轻人不明原因的心肌梗死、不明原因的反复头晕或/和晕厥等，都有可能与PFO相关性反常栓塞有关。和以往不同的是，现在我们非神经科来源的患者整体占比高达60％，说明PFO合并反常栓塞临床症状的多样性和复杂性，可以说是一系列以PFO为中心的临床综合症，因此临床医生有必要对PFO重新认识，甚至以前大量诊断为心神经官能症和更年期综合征的患者，以及年轻心肌梗死患者，都有必要常规做cTCD和cTTE检查，以筛查PFO相关性反常栓塞。同时，这类患者散布于神经内科、呼吸科、骨科、妇产科、眼科、耳鼻喉科等科室，因此，心内科医生做好相关科室的知识培训，对及时发现并治疗患者、预防栓塞事件的反复发作至关重要。

　　关于偏头痛的治疗效果，虽然具体机理不明，但是封堵PFO在治疗不明原因偏头痛的效果应该是最直观最显著的，先前的研究也提示介入封堵治疗PFO可明显减少或治愈不明原因偏头痛的发作。本研究结果显示封堵术后1个月改善最明显，除1例患者外，97.8％的患者症状得到缓解。随访6个月，72.5％患者偏头痛症状消失，25％患者偏头痛症状明显改善。术后与术前比较头痛HIT-6评分有显著差异（P0.）。而1例无效果患者其术前及术后随访期间，右向左分流量始终不大，提示其偏头痛可能与PFO分流无关。因此，只要患者适应症选择适当，介入封堵PFO对相关性偏头痛患者效果还是非常显著的。

　　有关不明原因脑卒中的治疗效果，国际上相关的大规模随机对照研究如CLOSUREI、RESPECT和PC试验等，均比较了介入封堵和药物治疗的疗效，三个试验并未得出介入治疗的预防作用强于药物治疗。仅仅RESPECT研究的次要终点显示用AmplatzerPFO封堵器封堵PFO优于单纯药物治疗。但是三个临床试验存在选择偏倚、纳入标准不合理以及封堵器差异等问题，而排除使用STARFlex的CLOSUREI试验后，综合RESPECT和CardiaPFO研究进行进一步的meta分析发现，相对于药物治疗组，介入组明显降低了脑卒中的复发风险，结果有统计学差异。本研究中脑卒中患者虽然随访时间较短（6个月），但所有患者未有复发梗死病灶，提示介入封堵PFO对减少脑卒中复发可能有意义。

　　关于介入封堵术的成功率，一般来说PFO介入封堵相对较简单，特别是有结构性心脏病介入基础的医生来说相对容易。但实际操作中，笔者发现PFO介入治疗有其特殊性，特别是对于复杂型PFO，因其开放较大（＞10mm），或者合并膨胀瘤，往往需选择大或特殊封堵器，甚至房缺封堵器，术前通过心脏超声详细了解PFO的形态和动态结构，对封堵器的选择和手术成功率非常重要。另外，手术成功率与两个声学造影分流级别相关，我们5例未成功病例均为cTCD和cTTE声学造影Ⅰ级，导丝导管不能通过卵圆孔而放弃。我们的经验，采取合适的角度，普通或泥鳅导丝配合单弯导管大多能顺利通过卵圆孔，必要时借助swartz鞘支撑推开原发隔亦能通过。本组病例术中出现4例并发症，和术者熟练程度以及细节处理相关，总体来说PFO介入治疗是非常安全可靠的。

　　关于术后残余分流，PFO介入封堵后残余分流是普遍现象，李世军等认为应用目前的器械和方法，PFO介入术后残余分流似乎是不可避免的。国外长期随访研究显示介入封堵后6个月、12个月，残余分流分别为19.5％和18.2％，但1年后大量残余分流发生率低于3％。本研究术后6个月残余右向左分流率为18.2％（10例/55例），和国外类似，但没有大量（Ⅲ级以上）残余分流病例。同时，笔者发现残余分流发生率和封堵器的选择有关，PFO封堵器并不是越大越好，需要根据术前超声结果选择最合适的封堵器，国内也有人在术中做声学造影，根据造影结果调整封堵器型号，可以降低术后残余分流率。

　　综上所述，PFO相关性反常栓塞临床表现复杂，对于有明确适应症的患者，介入封堵治疗PFO可有效缓解或治愈偏头痛等症状，并可减少脑卒中及其他反常栓塞症状的再复发率。同时PFO介入治疗过程安全可靠，但本研究入组患者相对较少，为非随机研究，提供的证据级别有限，特别是随访时间较短，远期疗效有待于进一步研究。

作者：张宏伟张刚成

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