背景

房颤患者左心房血栓脱落致使脑卒中致残致死率高。迄今为止，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)被认为是房颤患者长期抗凝的一线药物，其颅内出血风险低于维生素K拮抗剂。虽然一些研究提供了NOACs在心房、左心耳附壁血栓患者中应用的原始数据，但NOACs对这些患者的益处尚未完全阐明。在这篇综述中，我们重新评估了目前支持使用NOACs治疗心房、左心耳血栓的证据，讨论在这种特殊情况下支持使用NOACs的潜在机制。

前言

房颤(AF)是迄今为止世界范围内最常见的持续性心律失常，众所周知，它与血栓栓塞事件的平均风险增加5倍有关。20-25%的缺血性卒中患者合并有房颤诊断，而在接受长时间心律监测的患者中，这一比例上升到30%。

已发表的数据表明，由于未被发现、未被治疗或治疗不足的房颤引起的卒中至少占所有卒中病例的15%。迄今为止，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)被广泛推荐为大多数房颤患者的一线治疗，与传统的维生素K拮抗剂(VKA)相比，NOACs被认为是一种进步。在大型随机试验中，NOACs整体优于华法林，大大降低了颅内出血的风险。然而，NOACs在有心房血栓形成的房颤患者中的作用还没有很好的描述。

这篇综述的目的是重新评估目前在有心房和/或左心耳(LAA)血栓的房颤患者中使用NOACs的证据。

左心房解剖和病理生理

左心房和LAA的解剖/功能的病理改变与AF及其并发症的发生密切相关。几乎90%的房颤相关卒中，LAA是血栓形成的主要部位。LAA是原始左心房的胚胎残体；在成人中，它负责分泌心房利钠肽，并作为血流动力学的蓄水池决定心房的顺应性。在一般人群中，LAA的形态在长度(16-51mm)、体积(0.7-19.2mL)和形状(管状、伸长、小梁状或多叶状)方面差异很大。有四种常见的解剖变异，分别为“仙人掌状”、“鸡翅”、“花椰菜”和“风袋状”。其中，非鸡翅变异与隐性脑栓塞和卒中的高风险相关，可能是由于大量的小梁和其中较低的流速。

房颤患者左房及LAA血栓形成的病理生理学

导致AF患者血栓栓塞事件发生的机制是复杂和多因素的，可以归结为三个主要因素:(1)血流动力学紊乱(郁滞或湍流);(2)内皮损伤;(3)凝血活性(高凝性)。在房颤患者中，这三种异常同时存在，并形成血栓形成前环境，促进血栓形成和栓塞，同时伴有至少中度二尖瓣狭窄或机械瓣膜假体。

在AF患者中，心房无力、血流淤滞、耳内缓慢血流、LAA排空峰值速度低(≤20cm/s)及心房心内膜异常也起主要作用。房颤患者心房、心耳的心内膜常有水肿，发炎，纤维化和点缀的血栓形成，在机械的，氧化的和炎症的压力下促使血栓形成。此外，据报道心房内膜上促凝剂/促炎症因子暴露增加，抗凝剂因子减少。随着组织型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平的升高，血小板反应亢进和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平降低，也与血栓形成相关。

LAA血栓形成患者应用NOACs:当前证据

迄今为止，抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞并发症的金标准。VKAs可降低60%的卒中/全身性栓塞风险，降低25%的死亡风险。与华法林相比，NOACs的引入改善了这一人群的管理和结果，进一步降低了卒中/系统性栓塞的发生率和死亡率（19%和10%），并减少了50%的颅内出血。

在广泛的房颤患者群体中，那些有左房/LAA血栓的患者代表了一个特殊的子集。VKAs是目前治疗左房/LAA血栓使用最广泛的方法，治疗12个月的成功率为50-60%。然而，它们的疗效严格与治疗时间和国际标准化比值（INR）挂钩。VKAs有效性和安全性的不确定性为NOACs的使用提供了空间，在这种情况下NOACs是一种有趣的替代方案（表1）。对于心房/LAA血栓形成的患者，使用NOACs的基本原理是基于其有效限制纤维蛋白增加，从而有利于内源性纤维蛋白溶解，从而溶解已经形成的血栓。应该指出的是，现有的证据主要来自轶事研究、临床病例和小样本量的研究。

达比加群

RE-LY试验通过经食管心脏超声（TOE）评估患者心房和LAA血栓发生率，以比较达比加群和华法林疗效。并报道了使用不同方案治疗的患者的相似发病率(达比加群mg1.8%，达比加群mg1.2%和华法林1.1%)。一些小型研究和病例系列报道了达比加群与华法林相比，患者的心房血栓发生率较低。在日本的一项回顾性研究中(n=)，8例服用达比加群的患者(7例服用达比加群mg,1例服用达比加群mg)在转复前TOE发现了心房血栓形成，1例继续服用达比加群mg的患者血栓早期消失（23天内）。两名患者从达比加群毫克改为达比加群毫克，两名患者从达比加群改为华法林。

Vidal等首次报道了一例达比加群治疗左心房血栓的病例。Krishnamoorthy等和Morita等分别显示达比加群mg治疗6周和4个月后LAA和左房血栓消退。与这些报道不同的是，其他几个报道称达比加群治疗失败，需要改用华法林或其他NOAC。在不久的将来，随机相关AF-AFNET7试验的数据将阐明达比加群在解决LAA血栓方面的有效性和安全性，并以血栓溶解的初步时间为终点。

利伐沙班

一些病例报告表明，即使在VKA失败的情况下，利伐沙班治疗6周后可以有效，尽管利伐沙班治疗失败的案例也有描述。多中心前瞻性X-TRA研究测试了53名利伐沙班治疗房颤或扑动合并心房/LAA血栓的疗效。在随访中没有卒中或血栓栓塞事件的情况下，治疗开始后6周血栓溶解率为41.5%(95%CI28.1-55.9%)，60.4%(95%CI46.0-73.6%)的病例血栓溶解/缩小。尽管观察的分辨率较低，可能是因为存在陈旧的分层血栓(76.7%的患者从未接受过任何口服抗凝治疗)，X-TRA结果表明，利伐沙班可以被认为是房颤合并心房/LAA血栓形成的患者的一个可行的选择。在Ke等人最近的一项随机研究中，利伐沙班被证明比华法林更有效地溶解非瓣膜性房颤患者的LA/LAA血栓，尤其是治疗6周后。

阿哌沙班

到目前为止，关于阿哌沙班在这种情况下的有效性和安全性的数据很少。一些病例报告表明，老年肾功能衰竭患者经阿哌沙班5mgbid或阿哌沙班2.5mgbid治疗左心房/LAA血栓出现溶解或缩小。在EMANATE研究中，方案建议(但未强制)使用心房/LAA成像，将临床决定留给研究者。显像时出现左心房/LAA血栓则延迟转复，随机分组继续抗凝，3周后复查。例患者进行了术前影像学检查(例行TOE)。在这些病例中，61例发现心房/LAA血栓(阿哌沙班组30例，肝素/VKA组31例)，只有1例将治疗从阿哌沙班改为肝素/VKA。在阿哌沙班组，30名患者中有23名(77%)再次查TOE，12名(52%)患者的血栓消退；而在肝素/VKA组，31名患者中有18名(58%)再次查TOE，10名(56%)患者的血栓消退。

埃多沙班

关于埃多沙班溶解心房和LAA血栓的有效性的一致数据目前尚不清楚，并且在治疗2周后，TOE检查显示埃多沙班仅在少数病例中有效。在这种情况下，EDO-SP-试验(NCT)试图分析埃多沙班在非瓣膜性房颤和心房/LAA血栓患者中的作用。共有25例新诊断的非瓣膜性房颤、经TOE确诊左房/LAA血栓形成和CHA2DS2-VASC评分1的患者将被纳入研究（图1）。本研究的主要目的是评价埃多沙班治疗4周后左心房/LAA血栓的溶解情况。这项研究的第二个目的是为更大的研究的规划和设计提供数据，直接比较埃多沙班和华法林在相同人群中的情况。

计划电复律的左心房/LAA血栓形成

在转复前查出左心房/LAA血栓形成的情况下，VKAs以前被推荐作为一线治疗，最近的欧洲指南建议使用VKAs或NOACs获得有效抗凝。关于计划进行转复的患者抗凝治疗的证据总结见表2和图2。心律失常的持续时间对心房或LAA的血栓形成很重要。对于房颤持续时间48小时的患者，欧洲和美国的指南建议考虑立即转复(电或药理学)，而不需要事先延长抗凝。在经食管超声心动图引导的心房颤动电转复(SAFE-AF)研究中，作者比较了磺达肝癸钠和标准治疗(肝素+VKA)对进行计划房颤转复的患者的疗效和安全性。TOE检出有心房血栓的患者在转复前4周随机接受磺达肝癸钠或单纯肝素+VKA治疗。随访TOE显示，磺达肝癸钠组的血栓溶解率为78.6%，而肝素+VKA组的血栓溶解率为50%。血栓阴性患者在有效性和安全性方面没有发现差异。本研究首次表明磺达肝癸钠在转复前心房血栓溶解中的有效性。虽然假设中血栓形成需要AF持续存在约48小时，但TOE相关的研究表明，血栓的形成可能不需要这么长时间。目前的证据和建议正朝着在NOACs治疗后更早的转复策略发展。

讨论

到目前为止，尚未有专门研究NOACs治疗LA/LAA血栓有效性的大型对照实验，但现有证据总体认可其有效性和安全性。

大多数报告表明，NOACs可以解决LA/LAA血栓，其有效性取决于治疗时间，部分病例经NOACs治疗未解决的需要使用VKAs。导致房颤患者血栓前状态和LA/LAA血栓形成的病理生理机制是复杂和多因素的。几项随机试验和59项研究的Meta分析描述了AF患者凝血/纤溶系统因子水平的升高，包括β-血栓球蛋白、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶、凝血酶原片段1+2和抗凝血酶III。只有一部分AF患者形成LA/LAA血栓，血栓的形成需要其他的诱发因素，包括射血分数降低、心房扩张和全身促炎症状态。

考虑到NOACs被推荐为多数房颤患者的一线治疗(除非有禁忌症)，在大多数有LA/LAA血栓记录的病例中，初次使用NOACs可能被认为是默认策略。事实上，尽管证据仍然很少，因为NOACs在临床实践中更容易管理比VKAs具有更好的安全性，这在临床场景中颇具吸引力。从这个角度来看，VKAs应该用于NOAC治疗失败患者的二线治疗。值得注意的是，在选择VKAs之前，切换到另一种不同的NOAC也许是种可行的选择。需要考虑的主要一点是，虽然可以通过INR来监测VKAs的依从性，但没有工具可以有效地证明心房血栓形成患者对NOACs的依从性(或不依从性)。因此，对于NOAC治疗失败、持续LA/LAA血栓形成的患者，治疗依从性评估仍然是强制性的，以明确NOAC失败是药物无效的结果，还是继发于依从性差。

结论

迄今为止，房颤是一种广泛存在的疾病，具有很高的经济、社会和医疗影响。基于越来越多的证据，NOACs可以被认为是AF和左心房/LAA血栓形成患者的一线治疗。目前进行的几项研究的结论也许会佐证这一结论。为了还需要更进一步的数据来完善其使用策略。

表1：评价华法林和非维生素K拮抗剂口服抗凝治疗心房血栓形成的临床研究和病例报告

表2：评价非维生素K拮抗剂与华法林对持续性房颤患者进行电转复的有效性和安全性的随机和非随机临床试验

图1：“埃多沙班对非瓣膜性房颤患者左房血栓解除的初步研究”流程图

图2：心脏转复的抗凝药物治疗

左房血栓应如何处理?

心房内血栓通常与心房颤动(AF)相关，在无风湿性瓣膜病的情况下，高达90%的病例发生在左心耳(LAA);当风湿性瓣膜病出现时，50%的病例血栓局限于左心房(LA)腔。血栓栓塞是心脏内血栓形成最可怕的并发症。可通过经食管超声心动图(TEE)评估LA和LAA是否存在血栓。增强CT在检测血栓方面已经证明了与TEE相似的诊断准确性。LA/LAA血栓的危险因素包括高血压、心力衰竭、高龄、结构性心脏病或心肌病、持续性心房颤动和较高的CHA2DS2-VASc评分(心力衰竭、高血压、年龄≥75岁[翻倍]、糖尿病、中风[翻倍]-血管疾病、65-74岁和女性性别)。其他可以预测或与LAA血栓相关的因素包括更高的D-二聚体水平、B型利钠肽水平、血友病因子、LA体积增大、低LAA速度和LA/LAA内检测到的致密LASEC。在一项单中心回顾性研究中，对非瓣膜性房颤患者进行5年随访发现，中/重度LASEC的存在是卒中或死亡的独立预测因子。在卒中风险评分中纳入LASEC可能会略微改善风险分层。

然而，左房血栓的最佳抗血栓治疗方法还没有定论。Calabro等人对非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)在心房颤动合并LA血栓形成中的应用进行了综述。作者表示与许多关于NOACs预防AF脑卒中和应用于电复律的随机对照试验(RCT)相比，NOACs治疗房颤/LAA血栓患者的证据水平仍然相对较低。尽管证据仍然稀少，且相关的观察数据量较少，但由于NOACs更容易管理，且比维生素K拮抗剂(VKAs)具有更好的安全性，NOACs是一个颇有吸引力的可选方案。NOACs的血栓溶解率在60%到%之间，并且与研究的病例数量呈负相关，这表明需要在该领域进行大规模的前瞻性研究。该综述的患者数量和主要信息来自于X-TRA研究的53名患者。考虑到NOACs目前被推荐为大多数房颤患者的一线治疗(无禁忌症)。

检出LA血栓可能代表抗凝药物耐药或抗凝失败，需要更有效的抗凝策略。综合考虑基线情况或先前的抗血栓治疗情况是决定这些患者后续治疗的重要前提。从VKA更换为NOAC，从从一个NOAC切换到另一个NOAC，从一个NOAC切换到一个VKA，以及/或将INR提高到3到4之间，都是可选的方法。这些策略可以按顺序进行测试，每4-6周进行一次，并进行重复成像。在这些治疗方案开始后，没有发生血栓栓塞事件的患者发生中风的风险可能较低，因为通常认为“陈旧的”和有组织的血栓不太可能破裂。在这种情况下，NOACs比VKAs有几个优势。不同于VKAs，NOACs可在36-72小时之间获得有效的抗凝效果,NOACs起效迅速，在给药后2-3小时内达到血药浓度峰值,这可能对治疗活动性血栓有用，而这一点可能与预防性抗凝不太相关。NOACs具有更可预测的药代动力学和药效学特征，从而提供更稳定的抗凝活性。NOACs很少与药物相互作用，也不与食物或酒精相互作用，这也使得抗凝血强度更稳定。最后，NOACs不需要频繁的实验室监测。与VKAs预防机械瓣膜血栓形成相反,VKAs作用于对抗接触途径的激活,大多数心房内血栓是通过低流量的病理生理机制形成的。然而，在某些特定的群体中，如严重肾功能衰竭、机械假瓣膜、孕妇、需要化疗的活性恶性肿瘤与NOACs相互作用或抗磷脂综合征，仍然禁止使用NOACs。在没有其他选择的情况下，也可以考虑肠外抗凝治疗，但它显然不如口服抗凝治疗方便。

在一项涉及名NOACs患者(达比加群、利伐沙班或阿哌沙班)的回顾性研究中，中位抗凝时间为12周，17名患者(2.8%)有LA血栓，15名患者(2.5%)在房颤和扑动导管消融前经TEE检测到强烈的自发回波造影剂。最近的一项欧洲调查显示，在54个欧洲中心，TEE在转复或房颤消融前的使用率显著，超出了房颤指南建议的适应症。

近年来，血栓在装置上形成的问题常被提及。这种并发症在采用LAA闭塞治疗的房颤患者中并不罕见(最近的大系列研究中为4-7%)，一旦出现就有较高的中风和系统性栓塞风险。OAC和抗血小板治疗可能独立相关于降低器械相关血栓的风险，这表明不进行抗血栓治疗的策略不适用于LAA闭塞治疗的患者。在这种特殊情况下，可能需要抗血小板治疗，因为植入该装置与血小板激活有关，直到其实现内皮化。目前尚不清楚抗血小板治疗在其他房内血栓患者中是否适用。多数情况下，使用VKA或NOAC进行抗凝数周至数月可能实现血栓溶解，如LAA血栓。因此，在经食管超声心动图和/或CT证实血栓消散之前，无论症状如何，建议所有器械相关血栓患者进行抗凝治疗。

许多临床医生已经准备好使用NOAC来治疗左心室血栓。左心室血栓的病理生理学可能与房颤患者不同，左心室血栓最常见于在急性心肌梗死的情况。NOACs在房颤中的长期临床效益可能并不适用于急性冠脉综合征的情况。最近的欧洲指南建议，心肌梗塞后心室血栓形成时应在反复成像指导下使用6个月抗凝(未说明是否包括NOACs)。

到目前为止，NOACs对房颤相关血栓的具体益处还没有在足够效力的随机对照试验中得到正式评估。在这种情况下，NOAC的最佳类型、剂量和治疗时间仍不清楚，也有人建议，负荷剂量的NOACs对于溶解心内血栓可能是合理的。一项正在进行的开放式研究正在分析埃多沙班对房颤和心房/LAA血栓形成患者的疗效(NCT)，而RE-LATED房颤试验将评估达比加群是否比苯丙香豆素(NCT)更快地完成了LAA血栓的溶解。这些正在进行的研究可能在不久的将来提供新的答案。

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